QUALIDADE – Artigos

22/01/2018

Implantes poliméricos devem ser fabricados conforme a norma técnica

Hayrton Rodrigues do Prado Filho

 

A avaliação da degradação de um implante pode ser associada às determinações das perdas de propriedades do material e das perdas de propriedades mecânicas do implante ao longo do tempo, sob condições representativas daquelas do uso in vivo. Uma vez que os espécimes estejam condicionados durante um intervalo de tempo clinicamente relevante, as avaliações podem incluir resultados de ensaios mecânicos destrutivos, estáticos e dinâmicos. Meios hidrolíticos destinados a simular as condições in vivo incluem, tipicamente, banhos de

água à base de solução salina tamponada, sendo a capacidade de tamponamento do banho essencial para as avaliações pretendidas, para uma manutenção cuidadosa do pH durante os ensaios do componente hidrolisável.

Dependendo do uso pretendido, a relevância clínica pode estabelecer a necessidade de avaliações associadas ou não ao carregamento mecânico pretendido no uso clínico. Os ensaios dos produtos podem abranger uma ampla variedade de formas de carregamento mecânico (por exemplo, tração estática, tração cíclica, cisalhamento, dobramento, torção, etc.). Embora a avaliação de propriedades dos materiais de um espécime represente um meio comum para uma primeira aproximação do perfil de degradação de um implante absorvível, os resultados obtidos não necessariamente representam as condições reais do uso in vivo, que podem incluir diversas formas de carregamento mecânico, estático e dinâmico. Se o desempenho de um implante no seu uso pretendido incluir algum tipo de carregamento, os resultados da avaliação do envelhecimento hidrolítico do material não são suficientes para caracterizar plenamente a degradação esperada do implante.

A NBR 16672-1 de 12/2017 - Implantes para cirurgia — Projeto de implantes absorvíveis - Parte 1: Requisitos de processo e avaliação de implantes poliméricos estabelece requisitos para o processo de fabricação e identifica as propriedades químicas, físicas, mecânicas e de compatibilidade biológica necessárias à avaliação pré-clínica de implantes absorvíveis poliméricos, bem como métodos de ensaio a serem considerados para estas avaliações, como suporte ao projeto de desenvolvimento de um implante para cirurgia. As diretrizes e requisitos para a segurança e eficácia de implantes ortopédicos absorvíveis estão disponíveis na NBR 15743-7. Nesta parte, quando não especificado de outra forma, o termo “implante”se refere a implantes poliméricos absorvíveis para cirurgia e a componentes de implantes poliméricos absorvíveis para cirurgia.

As avaliações descritas nesta parte objetivam auxiliar o fabricante de implante a estabelecer a segurança e a eficácia do implante absorvível. O rol de métodos de avaliação pode também ser utilizado para auxiliar no estabelecimento de equivalência essencial a um implante comercializado. No entanto, as diretrizes sobre os materiais poliméricos não necessariamente abrangem todos os requisitos para uma aplicação particular de implantes (por exemplo, ortopedia, cardiovascular), o que pode exigir avaliações adicionais para aplicações específicas.

As informações apresentadas abrangem implantes absorvíveis sob todas as formas, incluindo materiais compactos (por exemplo, formas moldadas por injeção) e porosos (por exemplo, fibrosos), fabricados a partir de sistemas de polímeros absorvíveis amorfos e/ou semicristalinos e com ênfase principal na avaliação de dispositivos constituídos por polímeros sintéticos que, in vivo, se degradam principalmente por hidrólise (por exemplo, α-hidroxi-poliésteres). Os métodos de avaliação indicados podem ou não ser aplicáveis a implantes constituídos por materiais degradáveis por outros mecanismos (por exemplo, ação enzimática).

São descritos vários meios para avaliar materiais, componentes e dispositivos absorvíveis, e o usuário precisa consultar os métodos de ensaio específicos para obter detalhes adicionais. Além disso, alguns dos métodos de ensaio podem requerer modificação para abranger as propriedades de um determinado implante. A aderência a todos os aspectos abordados não é mandatória, pois as avaliações e ensaios listados não são, necessariamente, relevantes para todos os sistemas e aplicações de implantes absorvíveis.

Os compósitos de polímeros absorvíveis com cerâmica e/ou metais podem ser avaliados de acordo com muitos dos métodos descritos, no entanto, não estão abordados os métodos de ensaio complementares necessários para avaliar o (s) outro (s) componente (s) do compósito. Os polímeros absorvíveis utilizados como uma matriz para controlar a liberação in vivo de agentes bioativos (medicamentos, antimicrobianos, etc.) podem ser avaliados de acordo com muitos dos métodos descritos, no entanto, não estão abordados os métodos de ensaio complementares necessários para avaliar a composição, o carregamento, a cinética de liberação e a segurança e eficácia do agente bioativo.

Sempre que um material polimérico absorvível é misturado ou revestido com outras substâncias (bioativa, polimérica ou outras), as propriedades físicas e de degradação do composto resultante podem diferir significativamente do polímero original, o que requer a condução de caracterizações próprias de desempenho, a menos que uma experiência anterior possa justificar o contrário. Esta parte objetiva fornecer requisitos para auxiliar a pesquisa pré-clínica necessária ao desenvolvimento de implantes poliméricos absorvíveis, e inclui breves descrições de usos pretendidos, condições de processamento, avaliações e análises qualitativas e quantitativas para matérias-primas para dispositivos acabados.

O usuário é encorajado a utilizar normas adequadas para condução dos ensaios de materiais e implantes absorvíveis antes da avaliação em um modelo in vivo. As avaliações baseadas em dados de modelos de ensaios pré-clínicos – físicos, químicos, mecânicos e de biocompatibilidade – são altamente valiosas, mas trazem limitações inerentes. Assim, a relevância clínica de cada avaliação precisa ser cuidadosamente considerada e o usuário é advertido de que as avaliações pré-clínicas podem não ser preditivas do desempenho clínico no ser humano.

No desenvolvimento do projeto do implante devem ser considerados os fundamentos estabelecidos no ABNT ISO/TR 14283 e devem ser atendidos os requisitos estabelecidos na NBR ISO 14630. 1 Requisitos essenciais de segurança e eficácia são intrinsecamente atendidos quando normas pertinentes são adotadas no desenvolvimento do produto para a saúde. Assim, projetos que adotam o uso de materiais normalizados e reconhecidos como de uso biomédico são considerados seguros e eficazes no que se refere à toxicidade e à compatibilidade biológica dos materiais utilizados.

Ressalta-se que processamentos posteriores do material que possam alterar tal condição estabelecem como requisito de projeto a verificação de segurança do produto para a saúde no que se refere ao uso do material processado. Quando aplicável, devem estar apresentados os resultados da investigação do efeito do envelhecimento dos materiais. Os requisitos para sistemas de gestão da qualidade para a fabricação de produtos para saúde são estabelecidos na NBR ISO 13485.

Os requisitos gerais para o sistema da qualidade aplicáveis à fabricação de produtos médicos estão regulamentados no Capítulo 2 da Resolução da Diretoria Colegiada da Anvisa, RDC Anvisa nº 16/2013. Devem ser indicadas as normas particulares e específicas consultadas para a identificação de atributos de projeto do implante, aplicáveis aos produtos particulares (implantes para osteossíntese, coluna e substituições de articulação e ossos, implantes neurológicos, implantes cardiovasculares etc.) e aos implantes específicos. Os métodos de ensaio aplicáveis a desempenho mecânico estão especificados na tabela abaixo.

 

 

A conformidade de um material selecionado com os requisitos de normas específicas e o sucesso do uso clínico do material em dispositivos predicados, associados ou não a dispositivos ancilares, não são suficientes para assegurar os requisitos necessários à aplicação de um implante, em especial no que tange aos aspectos da biocompatibilidade e das demandas para componentes submetidos a carregamentos específicos. A seleção de material apropriado é necessária, mas não é suficiente para garantir a função pretendida para o componente a ser fabricado.

O implante deve ser fabricado com materiais que apresentem biocompatibilidade e, se pertinente, resistência mecânica apropriada, bem como atendam aos requisitos estabelecidos na NBR ISO 14630:2013, Seção 6. A adequabilidade dos processamentos dos materiais ao nível de risco aceitável para o implante deve ser demonstrada pela análise de risco (ver 4.2). O implante deve ser fabricado com polímeros degradáveis hidroliticamente, como especificados nas NBR 15891-1, NBR 15891-2 e NBR 15891-3. Para outra formulação de polímero ou combinação de materiais poliméricos absorvíveis com pouco ou nenhum histórico de uso seguro em implantes, deve ser demonstrada uma resposta biológica pelo menos tão boa como a de um dispositivo predicado ou de um implante substancialmente equivalente, quando ensaiada de acordo com os requisitos estabelecidos na NBR ISO 10993-1 e em um estudo apropriado em animal.

Além das características requeridas de todos os insumos, devem ser identificados e caracterizados os subprodutos de degradação, bem como as respectivas vias metabólicas de absorção biológica e/ou eliminação pelo organismo. Os ensaios de avaliação biológica diferem-se dos ensaios de toxicidade básicos, uma vez que buscam reproduzir as condições de exposição clínica e, portanto, podem proporcionar uma indicação da probabilidade de efeitos adversos que surgem durante o uso.

Pode não ser necessário realizar todos os ensaios estabelecidos na NBR ISO 10993-1, no caso de materiais previamente estudados ou extensivamente empregados em aplicações afins. As propriedades biológicas do material constituinte de um implante dependem da formulação, bem como das próprias condições e formas de processamento para produção do implante e deve ser demonstrado que o dispositivo acabado, na condição estéril, atende a todos os requisitos aplicáveis de biocompatibilidade, conforme estabelecido na NBR ISO 10993-1.

Se o implante for idêntico em composição e processamento a um implante com histórico bem-sucedido de uso clínico, se apropriado, podem ser referenciados ensaios realizados anteriormente ou apresentados na literatura. Na ausência de um dispositivo predicado com uso pretendido similar que empregue o(s) mesmo(s) material(ais) que o implante sob avaliação, uma avaliação deve ser conduzida para identificar os riscos associados à biocompatibilidade do implante na condição de produto acabado, bem como para estabelecer os procedimentos para mitigação destes riscos e os riscos residuais.

Se a avaliação de biocompatibilidade do produto acabado abranger o uso de matérias-primas, todas as etapas de processamento, incluindo limpeza e esterilização, devem ser abordadas. Diferenças na formulação, processamento, esterilização ou propriedades de superfície do implante (por exemplo, nanoestruturas) podem afetar a biocompatibilidade do produto acabado, na condição estéril, e podem justificar a apresentação de resultados de ensaios adicionais de biocompatibilidade.

Para novas formulações de materiais degradáveis (por exemplo, novas combinações de materiais degradáveis, novos aditivos, etc.), a avaliação de biocompatibilidade deve abranger o ciclo de vida do implante, considerado como o tempo necessário para o trato de todo o processo orgânico, e apresentar uma discussão dos produtos de degradação iniciais, intermediários e finais presentes no decurso da degradação. O processo de validação da fabricação do implante deve incluir a avaliação biológica do produto acabado, já que a presença de contaminantes pode alterar as funcionalidades dos materiais e acarretar a atividade biológica.

Para garantir propriedades consistentes do produto acabado, quando aplicável, devem estar incluídos no projeto do implante os procedimentos que garantam que o fornecedor de material tenha adotado medidas para controlar os parâmetros de processamento e formulação de acordo com as boas práticas de fabricação. Os dados analisados devem ser oriundos de resultados de ensaios biológicos conduzidos em espécimes do material empregado, fabricados a partir dos mesmos insumos e matérias-primas e por procedimentos e condições iguais ou similares aos utilizados na fabricação do dispositivo acabado, na condição estéril.

A menos que justificado de outra forma, a revalidação da biocompatibilidade, conduzida com os ensaios aplicáveis da qualificação inicial, deve ser repetida pelo menos a cada dez anos. A seleção dos processos de fabricação do implante é determinante na definição das propriedades do material e do dispositivo fabricado, de modo que devem estar estabelecidas as formas de assegurar que o implante atenda aos requisitos de material e desempenho estabelecidos nas normas específicas do implante.

As diversas etapas do processo de fabricação devem ser descritas detalhadamente. Todas as informações relacionadas ao processo de fabricação, incluindo processamentos químicos específicos, esterilização e procedimentos para a garantia da qualidade necessários para assegurar a segurança e a eficácia dos implantes, devem ser estabelecidas em documentos controlados identificados no registro-mestre do produto e associadas a um fluxograma de fabricação e processamentos que mostre como cada componente do implante é produzido a partir dos insumos aplicáveis.

Uma análise apropriada dos procedimentos, dos materiais empregados e, caso pertinente, dos subprodutos associados, deve ser conduzida para a avaliação da segurança e eficácia do implante. A produção do implante pode envolver o processamento de materiais e insumos, cuja contaminação pode não ser passível de eliminação em etapas posteriores de limpeza. Neste caso, a fabricação do implante (incluindo armazenamento, manuseio e processamento de insumos e componentes) deve ser conduzida em ambientes controlados, com níveis de limpeza apropriados, que assegurem os requisitos de limpeza dos produtos.

Convém que, quando aplicável, os nomes comuns e alternativos de produtos químicos, para todos os insumos, reagentes e não reagentes, incluindo precursores intermediários, aditivos, catalisadores, adjuvantes, etc., com identificação de empresa, marca e código, estejam disponíveis em uma lista-mestra e que a designação estabelecida nesta lista-mestra para cada composto específico tenha sido utilizada em todo os documentos.

As características e propriedades de componentes constituídos por polímeros absorvíveis estão fundamentalmente associadas aos processamentos aos quais o material e o componente são submetidos durante o processo de fabricação. O impacto efetivo das condições de processamento do implante deve ser analisado, a fim de permitir identificar as variáveis associadas às diversas etapas de processamento do material e do produto, e de estabelecer controles de processo apropriados para assegurar que as características e propriedades requeridas pelo implante sejam atendidas.

Como em qualquer processo de fabricação de componentes destinados ao uso como implantes, é importante que estes controles assegurem que as dimensões do produto acabado estejam dentro dos limites determinados para o uso pretendido. Os controles dos processos devem ser validados.

Soluções aquosas empregadas no processamento ou fabricação de polímeros absorvíveis devem ser preparadas com água que atenda no mínimo aos requisitos de água para injetáveis (H2O; 18,02 –água para injetáveis; 09320), conforme estabelecido na Farmacopeia Brasileira, 5ª Edição. Processamentos e sistemas envolvendo solventes não aquosos devem manter um controle do nível de partículas apropriado para o uso pretendido.

Quando aplicável, os resultados das avaliações dos limites de solvente residual estabelecidos no ICH Q3C devem ser atendidos. O implante deve ser caracterizado por procedimentos analíticos com limite de detecção suficiente para assegurar que o total de solventes residuais seja mantido abaixo dos limites estabelecidos no ICH Q3C. O Anexo B apresenta informações e requisitos sobre os aspectos relacionados ao processamento de polímeros absorvíveis abordados em 6.2.2 a 6.2.8.

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